Renaissance der Phagen

Der Kampf gegen multiresistente Erreger könnte mit Hilfe von Phagen gewonnen werden. Doch obwohl die Therapie mit den natürlichen Feinden der Bakterien eine lange Tradition aufweist, sind die gesetzlichen Hürden für die Behandlung in vielen Ländern hoch und aktuelle Studien erst am Anfang. Forscher und Mediziner fordern deshalb gesundheitspolitische Regeln auf europäischer Ebene.

Bild von Raman Oza auf Pixabay

Der Kampf gegen multiresistente Erreger könnte mit Hilfe von Phagen gewonnen werden. Doch obwohl die Therapie mit den natürlichen Feinden der Bakterien eine lange Tradition aufweist, sind die gesetzlichen Hürden für die Behandlung in vielen Ländern hoch und aktuelle Studien erst am Anfang.

Forscher und Mediziner fordern deshalb gesundheitspolitische Regeln auf europäischer Ebene.
Es gehört zum Job von Dr. Christine Rohde im Trüben zu fischen. Denn die Mikrobiologin am Leibniz Institut DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen (1), jagt Phagen. Eben jene speziellen Viren, die als natürliche Feinde gefährlicher Bakterien in der Natur vorkommen, für den Menschen aber ungefährlich sind.
Phagen kontrollieren seit Urzeiten die Anzahl der Bakterien auf der Welt. Permanent wird etwa ein Drittel der Bakterienmasse durch Phagen zerstört. Experten schätzen die Zahl der Phagenpartikel auf der Erde auf 10³². In Zeiten der Krise um unwirksame Antibiotika und multiresistente Erreger rücken sie wieder ins Blickfeld von Forschern und Medizinern.
Elegant, logisch, nachhaltig Denn der Kampf gegen Keime im Krankenhaus könnte über alternative Methoden wie die Therapie mit Phagen (Bakteriophagen) führen. Also schwärmen Christine Rohde und ihre Kollegen aus, um vor allem in Kläranlagen aber auch in Flüssen oder auf der Viehweide nach geeigneten lytischen Phagen zu suchen, die gefährlichen Erregern wie Staphylococcus aureus (2), dem lebensbedrohlichen Durchfallkeim Clostridium difficile oder gramnegativen Stäbchenbakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae den Garaus machen.

Angesichts der Antibiotikakrise und der Tatsache, dass gerade Breitbandantibiotika die Magen-Darmflora zerstören, ist es eleganter, dass biologisch logische Prinzip Phage gegen einen Krankheitserreger einzusetzen,

sagt Rohde und betont

Außerdem müssen wir uns dann nicht mit der Umweltlast von Antibiotika auseinandersetzen, die eine erhebliche nachhaltige Wirkung haben. Die Tierwelt nimmt die Antibiotika mit auf, Resistenzen entwickeln sich. Dieser unerfreuliche Kreislauf kann verhindert werden.

Zur Blütezeit ein Phagencocktail

Seit rund hundert Jahren schon und bis in die Gegenwart hinein haben sich Bakteriophagen etwa in der Behandlung von Wunden oder Infektionen bewährt (3-5). 1917 hat der Frankokanadier Félix Hubert d’Hérelle während eines Forschungsaufenthaltes am Pariser Pasteur Institut den Georgier Georgi Eliava kennen gelernt. Beide gründeten 1934 zusammen in Georgien das Eliava-Institut für Phagenforschung (6).

Eine Blütezeit erlebte die Phagentherapie vor und während des zweiten Weltkrieges. Während des Krieges wurden Soldaten sogar mit Phagen prophylaktisch geimpft und dafür wöchentlich tonnenweise Phagen angezüchtet. Kurz nach dem Krieg konnte man in Deutschland und Frankreich noch ‚Phagencocktails‘ aus verschiedenen Kulturen erwerben. Doch mit dem Siegeszug statischer Drogen wie Antibiotika geriet die Phagentherapie mehr und mehr ins Hintertreffen.

Für die Industrie nicht attraktiv

Denn für Pharmaunternehmen war und ist die Vermarktung statischer Medikamente der einfachere und lukrativere Weg. Zum einen ist die Herstellung pharmazeutisch reiner und für den klinischen Gebrauch zugelassener Phagenpräparate nach westlichem Standard sehr aufwendig. Zum anderen kann die Industrie Phagen nicht einfach patentieren.

Vielleicht lassen sich noch einzelne Viren patentieren, obwohl es lebende Mikroorganismen sind. Aber für diese höchst individuelle Behandlungsform müssten Unternehmen sehr viel mehr undmständig neue Phagen zum Patent anmelden. Denn so wie sich die Bakterien verändern, müssen es auch die Viren tun.
Deshalb wird die Phagentherapie in größerem Maßstab heute nur noch am Eliavia- sowie am polnischen Ludwik-Hirszfeld-Institut für Immunologie und Experimentelle Therapie (7) im ehemaligen Breslau bei ansonsten therapieresistenten bakteriellen Infektionen durchgeführt. Dort existieren noch große Phagensammlungen, mit deren Hilfe Patienten behandelt werden können, die ansonsten austherapiert sind.

Georgien, Europa, USA: Der Wille ist da

Über die letzten zehn Jahre haben die Breslauer Spezialisten um Prof. Andrzej Górski weit über 1000 geheilte Patienten dokumentiert. Mit der Antibiotikakrise erleben die Phagen eine Renaissance. Inzwischen arbeiten die Georgier eng mit amerikanischen Wissenschaftlern zusammen und erhalten dafür EU-Fördergelder.

Und auch das Nationale Institut für Infektionen in den USA hat die Phagentherapie auf die Liste der aussichtsreichsten Behandlungsstrategien gegen Bakterien gesetzt. Doch nach Meinung der Experten bauen sich in USA wie in Europa vor einer breiten Nutzung noch erhebliche Hürden auf.

Eigentlich will es jeder, die European Medicines Agency (EMA), die Mediziner und die Patienten,

sagt Rohde. Dennoch sieht sie Probleme bei der Umsetzung

Zum einen verfügen wir noch nicht über genügend Phagen. Zwar gibt es in Europa vereinzelt Sammlungen von Phagenkulturen, doch
wird das Aufkommen infrastrukturell bei Weitem nicht ausreichend koordiniert.

„Phagen muss man völlig anders denken“

Um die therapeutische Nutzung besser auszuschöpfen, plädiert Rohde dafür, große Sammlungen geeigneter Phagen anzulegen. Deshalb will die DSMZ ihr Personal aufstocken. Passende Phagen zu finden, sie zu selektionieren und in einem weiteren pharmazeutischen Reinigungsschritt auf den für Medikamente geltenden sogenannten Good Manufacturing Practice (GMP)-Standard (8) zu bringen, ist äußerst aufwendig und kompliziert. Für Pharmariesen wie Bayer oder Pfizer macht es daher wenig Sinn, therapeutische Phagen auch noch über langwierige herkömmliche Zulassungsverfahren auf den Markt zu bringen.

Phagen muss man völlig anders denken,

glaubt die Wissenschaftlerin. Daher sei es besser, wenn sich kleinere Firmen, die sich damit genau auskennen, auf die Herstellung von Phagen zu medizinischen Zwecken konzentrieren. Gefragt seien starke Kooperationen zwischen Mikrobiologen und Medizinern.
Nach wie vor aber fehle es an der Initialzündung, wer diesen Prozess koordiniert.

Wenn Ärzte in Deutschland bislang nur nach der Deklaration von Helsinki Patienten mit Phagen behandeln dürfen, sind das widrige Voraussetzungen,

sagt Rohde.

Einer der wenigen Ärzte, die sich diesen Mühen aussetzen, ist der Unfallchirurg und Orthopäde Prof. Dr. Burkhard Wippermann.
Die Hürden für die Behandlung sind hoch Wippermann benutzt Phagen seit Jahrzehnten, allerdings mit Unterbrechungen. Bereits vor etwa 20 Jahren hat er an der Medizinischen Hochschule Hannover mit rund 30 bis 40 Patienten eine Studie durchgeführt, um herauszufinden, ob Phagen tatsächlich eine Behandlungsalternative sein können.

Da es sich aber schwierig belegen ließ, dass Phagen gegenüber anderen Therapieansätzen überlegen oder zumindest gleichwertig sind, wurde die Studie nicht veröffentlicht.

Bei all diesen Patienten spielen so viele andere Faktoren eine Rolle, dass sich der Erfolg einer Behandlung nicht isoliert messen lässt,

meint Wippermann. Weil es Schwierigkeiten gab, Phagen zu beziehen und die rechtlichen Hürden der Behandlung hoch sind, hatte er die Behandlung über Jahre unterbrochen.

Da es sich hier nicht um ein zugelassenes Medizinprodukt handelt, ist eine Therapie nur unter dem Etikett ‚individueller Heilversuch‘ möglich,

sagt der Mediziner.

Weil aber die Antibiotikaresistenzen vieler Keime in den vergangenen Jahren risikohaft angestiegen sind und sich viele Patienten an ihn gewandt haben, deren Infektionsherde mittels Antibiotika nicht mehr zu heilen sind, hat Wippermann sich dazu entschlossen, wieder mit der Therapie zu beginnen.

Erfolgsrate von 50 bis 60 Prozent

Dazu musste er sich auch mit dem Haftpflichtversicherer seines Krankenhauses einigen. Der erwartet, dass jeder einzelne Fall vorgestellt wird, bevor er über die Behandlung entscheidet. Auch deshalb nimmt Wippermann nur zwei bis drei Patienten im Jahr an. Er sieht in der Phagentherapie eine Alternative zur konventionellen  Antibiotikatherapie, schränkt aber ein, dass diese nach seiner Erfahrung nur in 50 bis 60 Prozent aller Fälle funktioniert. Oft bleibeunklar, warum eine Therapie nicht angeschlagen habe.

Die besten Erfolge hatten wir bei
Verbrennungspatienten. Hier besteht das große Problem, dass sie alle Infektionen auf der Haut bekommen, Abwehr geschwächt sind und Antibiotika kaum wirken.

Die medizinischen wie gesundheitspolitischen Hoffnungen von Wippermann, aber auch von Rohde und vieler anderer Experten, ruhen derzeit auf der sogenannten „PhagoBurn“-Studie (9). Im Rahmen der mit mehreren Millionen Euro von der europäischen Union finanzierten klinischen Studie werden in Belgien, Frankreich und der Schweiz Brandwundenopfer mit Hilfe von Phagen behandelt. Am Queen Astrid Military Hospital in Brüssel etwa führt der Arzt Dr. Thomas Rose Hauttransplantationen durch und arbeitet dabei mit Phagen.

EU-Studien lassen hoffen

Die „PhagoBurn“-Studie bietet endlich einen offiziellen Rahmen, in dem die Phagentherapie angewendet wird. Und das auch unter Beteiligung von Industriepartnern: Das französische Unternehmen Pherecydes produziert Phagen und reinigt diese nach GMP-Standard auf.
Gekoppelt mit der PhagoBurn-Studie wird die Phagentherapie derzeit auch zur Bekämpfung von Pneumonien untersucht.

Nachdem es Forschern des French National Institute of Health and Medical research (7) gelungen war, Mäuse, die an einer schweren, bakteriell (E.coli) bedingten Lungenentzündung litten, durch die Inhalation eines Bakteriophagen zu retten, sollen die Phagentherapie und ihre verschiedenen messbaren Parameter nun auch nach sorgfältigen präklinischen Forschungsstudien an Menschen getestet werden.

Die Wissenschaftler wollen die Unbedenklichkeit in einer klinischen Phase-I-II-Studie bestätigen und ihr therapeutisches Potential testen. Geplant ist, einen Phagen-Cocktail einzusetzen, um auf ein breiteres Spektrum pathogener Stämme innerhalb einer Bakterienart abzielen zu können.

Endlich besteht innerhalb der Europäischen Union ein gesteigertes Interesse an Phagen, atmen Forscher und Mediziner auf. Sogar eine Arbeitsgruppe speziell für Phagen wurde gegründet, damit die zugelassene und angemeldete klinische Studie durchgeführt werden kann. Dies sei zwar ein Lichtstreif über Europa, der internationale Auswirkungen haben könne. Doch zufriedengeben will sich Christine Rohde damit nicht und mahnt:

Die Forscher- und Medizinergemeinschaft in Deutschland muss sich gemeinsam für einen Durchbruch der Phagentherapie einsetzen. Uns fehlt das Sprachrohr zur Politik, konkret zum Gesundheitsministerium.

Quellen und Verweise:
1. Leibniz-Institut Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen
https://www.dsmz.de/de/start.html
2. „Neuer Wirkstoff gegen gefürchtete Krankenhauskeime“, Pressemitteilung Deutsches
Zentrum für Infektionsforschung, 29.05.2015
http://www.dzif.de/news_mediathek/news_pressemitteilungen/ansicht/detail/artikel/projekt_am_start_neuer_wirkstoff_gegen_gefuerchtete_krankenhauskeime/
3. Stalin’s Forgotten Cure. In: Science. 25 October 2002, v.298
https://www.sciencemag.org/content/298/5594/728.summary
4. Summers WC: Bacteriophage therapy. In: Annu. Rev. Microbiol. 55, 2001, S. 437–51.
doi:10.1146/annurev.micro.55.1.437
5. Nina Chanishvili: 2009, A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage
Research. Nova Science, New York 2011
6. George Eliava Institute of Bacteriophage, Microbiology and Virology
http://eliava-institute.org/
7. Ludwik-Hirszfeld-Institut für Immunologie und Experimentelle Therapie der Polnischen
Akademie der Wissenschaften
http://www.iitd.pan.wroc.pl/pl
8. Richtlinien zur Qualitätssicherung der Produktionsabläufe und -umgebung in der Produktion
von Arzneimitteln und Wirkstoffen
9. PhagoBurn is a research project funded by the European Union and launched on June 1,
2013.
http://www.phagoburn.eu/about-phagoburn.html
10. INSERM-Studie
http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/la-phagotherapie-fait-sespreuves-
contre-la-pneumonie
11. Information about clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis by
UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in 2009
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19673983